The Effect of Anticoagulant Pharmacotherapy on Fracture Healing
背景：体外和在体研究提示抗凝药物影响骨的正常代谢。普遍认为这可能延迟骨折愈合。但是，仅有几项在体动物实验支持上述观点，同时其机制尚未完全明确。 目的：回顾抗凝药物对骨折愈合影响的文献，通过评价骨生物学的在体研究和骨细胞的体外研究阐述目前对作用机制的理解。

 方法：系统检索MEDLINE等数据库，同时人工检索重要文献的参考文献，最终确定以英语或德语发表的相关研究。

 结论：已经有大量证据显示，华法林、肝素和阿司匹林延迟骨折愈合。目前推荐优先应用LMWH以降低用药后骨折延迟愈合的风险。体外实验显示磺达肝癸钠对骨折愈合无不良影响。针对磺达肝癸钠、抗凝药物的应用时机及作用机制开展进一步的研究至关重要。

专家点评：
  抗凝药物预防静脉血栓栓塞（VTE）、深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的理念已经被绝大多数  骨科医师接受，然而临床上发现长期应用肝素可以引起骨质疏松、骨量减少或出血倾向，我们不得不试问目前采用的抗凝药物其效益/风险比究竟如何？出血风险有多大？尤其是对骨生理功能以及骨折愈合修复有没有不良影响？

  在探讨抗凝药物对骨组织的不良影响前，简要复习一下骨折愈合的自然过程。这个过程实际上是胚胎软骨内成骨过程重演。骨折后血肿期有大量的细胞因子，包括转化生长因子（TGF）、生长分化因子（GDF）、骨形态发生蛋白（BMP）、血管内皮生长因子（VEGF）等在骨折区域大量聚集。可以促使间质干细胞分化，骨祖先细胞趋化，随后进入骨折愈合增殖期，出现新血管芽长入，基质、软骨堆积，随着血管长入，必然带来大量破骨细胞、成骨细胞，与此同时启动膜内成骨，出现直接骨形成。经历了软骨钙化，软骨消失，编织骨形成，最终进入骨塑形期，骨承受应力、骨塑形与重建，完成骨修复全过程。

  目前已有不少文献报导，肝素对骨细胞、骨代谢不良影响正是表现在对某些细胞因子（包括骨修复早期的各种生长因子）的干扰。大剂量肝素可以刺激破骨细胞的骨吸收，抑制成骨细胞的骨形成，不断减少骨小梁容积，减弱骨的生物力学特性。华法林对骨折愈合的负面影响已经被体内或体外实验所证实。华法林主要是通过抑制肝细胞的维生素K还原酶和维生素K环氧化物还原酶来发挥抗凝作用。已知成骨细胞含有相同的酶，因此不难理解华法林对骨折愈合的影响可能是抑制成骨细胞所致。虽然在血栓预防性治疗中，华法林很少用于急性骨折病例，但是它对骨代谢的影响始终不能忽视。

 华法林、肝素、阿司匹林对骨折愈合肯定有不良影响。大量资料显示，LMWH同样有不良影响，只是程度较轻。动物实验中有关LMWH对骨折愈合影响的研究结果并不一致。有研究显示LMWH能减少骨形成，至少体外实验证实LMWH对骨细胞功能和骨代谢有负面影响。骨修复血管生成动物模型显示，LMWH可以抑制VEGF诱导的血管生成。但是LMWH能使骨折早期血肿量增加，这被认为具有成骨潜能。但是目前尚不清楚血肿扩大是否因局部高血钾、阻断钾通道引起内皮细胞或成骨细胞郁滞而出现骨愈合延迟，还是促使骨祖先细胞更多地汇集到新骨岛中去改善骨愈合修复，或者两者之间达到最佳平衡而不影响骨修复。
 骨折后开始应用抗凝药物的时机以及用药疗程这两个因素对骨折修复的影响还没有定论。但是在临床中已经发现，术后24小时开始应用抗凝药物比术后1周以后开始用药骨折延迟愈合更为明显。也有报道抗凝治疗第8天时，骨小梁丢失达高峰，而在术后第4周骨矿密度降至最低。

 近年来人工合成的戊糖类抗凝药物磺达肝癸钠问世。体外研究显示该类制剂可以直接抑制因子Xa达到抗凝目的，而不抑制骨细胞的生理功能。磺达肝癸钠有望比LMWH更广泛地用于骨折患者，未来还需要更多研究以进一步证实该药用于骨折患者的疗效和安全性。
                            (上海第二医科大学附属瑞金医院骨科 杨庆铭)