临床上，2型糖尿病（T2DM）与慢性心衰是典型的“难兄难弟”。数据表明，10%~30%的T2DM患者合并心衰，而慢性心衰患者中T2DM的患病率也高达30%[1]。关于降糖药物对心衰的影响，近年来颇受关注。二甲双胍作为国内外指南一致推荐的T2DM一线首选用药，是否同样适用于心衰患者？让我们一起来看看最新的指南和证据。
一、力挺！中外新指南一致推荐二甲双胍用于稳定的慢性心衰患者
近年来，众多中外新指南/共识均一致推荐，在无严重肝肾功能不全的前提下，二甲双胍可用于病情稳定的慢性心衰患者。
美国糖尿病协会（ADA）指南：从2016年起，ADA《糖尿病医学诊疗标准》即开始推荐二甲双胍用于病情稳定的慢性心衰患者，并一直持续至今。2019年最新版ADA指南明确指出：若估算肾小球滤过率（eGFR）>30 ml/min，二甲双胍可用于T2DM合并病情稳定的充血性心衰患者，但不应用于不稳定或住院的慢性心衰患者（B）[2]。
2016年欧洲心脏病学学会（ESC）心衰指南：二甲双胍应作为糖尿病合并心衰患者的一线降糖药物，除非有禁忌（严重肝肾功能不全）（Ⅱa，C）[3]。
2018年ESC心衰协会共识：在肾功能完好或仅有轻中度不全（eGFR>30 ml/min）的前提下，推荐二甲双胍用于T2DM合并心衰患者的一线治疗[1]。
2018年中国心衰指南：建议二甲双胍作为糖尿病合并慢性心衰患者的一线用药（Ⅱa，C），禁用于有严重肝肾功能损害的患者[4]。
二、证据！二甲双胍用于慢性心衰患者安全且获益
以上指南对二甲双胍用于慢性心衰患者的推荐源自有力的循证医学证据。驱使2016年ADA指南首次开始推荐的最主要证据，是一项对包含34 000例患者观察性研究的系统性综述（发表于2013年）。其结果支持，二甲双胍用于糖尿病合并心衰患者至少与其他降糖药一样安全，甚至更有益。与对照药（主要为磺脲类）相比，二甲双胍降低全因死亡率20%（P<0.001，图1）；即使在射血分数降低或合并慢性肾脏病的患者中，二甲双胍也不增加风险[5]。
图1. 2013年系统性综述：二甲双胍降低糖尿病合并心衰患者全因死亡率20%
2017年新发表的另一项系统性综述纳入了更多研究和样本，对11项观察性试验、35 410例患者的荟萃分析显示，与未使用二甲双胍的对照组相比，应用二甲双胍的糖尿病合并慢性心衰患者全因死亡率显著下降22%（P=0.003，图2），心衰再住院率下降13%（P=0.009）[6]。
图2. 2017年系统性综述：二甲双胍降低糖尿病合并心衰患者全因死亡率22%
2017年美国心脏协会杂志（J Am Heart Assoc）发表了一项队列研究，利用国家退伍军人健康管理数据库的资料，比较了二甲双胍和磺脲类单药治疗对心衰风险的影响。主要终点为心衰住院或心血管死亡。结果显示，在7.5年随访期间，磺脲类药物组发生了1236例终点事件（1184例心衰住院和52例心血管死亡），二甲双胍组发生了1078例（1043例心衰住院和35例心血管死亡），相对风险比为1.32（95%CI：1.21~1.43）。该结果表明，起始二甲双胍较起始磺脲类药物可显著降低糖尿病患者心衰或心血管死亡风险（图3）[7]。
图3. 2017年队列研究：起始二甲双胍较磺脲类药物显著降低心衰风险
2018年欧洲一项回顾性分析显示，与其他降糖药相比，糖尿病合并心衰患者应用二甲双胍可降低全因死亡率15%（P=0.023，图4），且不增加心衰住院率[8]。
图4. 2018年回顾性分析：二甲双胍降低糖尿病合并心衰患者的死亡风险
三、禁忌？早翻篇儿啦，二甲双胍说明书已更新
以往，心衰一度被列为二甲双胍的禁忌证，这主要出于对乳酸酸中毒的顾虑。但现已有充分证据表明，二甲双胍本身不会导致心衰，也不会对心衰患者造成不良影响，而且在规范应用的情况下无乳酸酸中毒风险。对于GFR>30 ml/min，无脱水、休克、脓毒症、严重肝功能损害、低氧血症的患者，二甲双胍剂量<2000 mg/d并不会导致乳酸酸中毒[9]。
近年来，二甲双胍说明书关于心衰的内容已做重大更新。格华止?中国说明书在2017年做了如下修改：稳定性慢性心衰患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍；急性和不稳定心衰、可造成组织缺氧的疾病（如失代偿性心衰）患者禁用。
四、机制？二甲双胍或通过多条途径使心衰患者获益
自Framingham研究首次报道，T2DM不仅是心血管病的独立危险因素，也与心衰风险增高相关以来，关于T2DM与心衰之间相互关系的研究已开展了很多。一个重要的发现是，胰岛素抵抗不仅是糖尿病、也是慢性心衰的重要病理生理机制。TAYSIDE等前瞻性研究显示，二甲双胍的心衰获益可能与其逆转胰岛素抵抗的作用有关。其他机制还包括：二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、调节糖脂代谢来改善心肌能量代谢状态；通过增加一氧化氮（NO）生物利用度、限制间质纤维化、减少晚期糖基化终末产物（AGE）沉积、抑制心肌细胞凋亡来减少心肌重塑和心肌肥厚，从而保护左心室的收缩和舒张功能[9，10]。
五、结语
从禁忌到推荐，从顾虑到获益，二甲双胍在糖尿病合并心衰患者中的应用已掀开了新的篇章。充分循证促使了指南的力荐，说明书更新则确保了规范化用药。对于病情稳定的慢性心衰患者，若无严重肝肾功能损害，二甲双胍不仅可安全使用，还可带来更多获益！
参考文献：
1. Seferovi PM， Petrie MC， et al. Eur J Heart Fail. 2018; 20(5): 853-872.
2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2019; 42(Suppl.1): S1-S193.
3. Ponikowski P， Voors AA， et al. Eur J Heart Fail. 2016; 18(8): 891-975.
4. 中华心血管病杂志. 2018; 46(10): 760-789.
5. Eurich DT， Weir DL， et al. Circ Heart Fail. 2013; 6(3): 395-402.
6. Crowley MJ， Diamantidis CJ， et al. Ann Intern Med. 2017; 166(3): 191-200.
7. Roumie CL， Min JY， et al. J Am Heart Assoc. 2017 Apr 19; 6(4). pii: e005379.
8. Retwiński A， Kosmalski M， et al. Kardiol Pol. 2018; 76(9): 1336-1343.
9. Kinsara AJ， Ismail YM. Indian Heart J. 2018; 70(1): 175-176.
10. Dziubak A， Wójcicka G， et al. Int J Mol Sci. 2018; 19(10). pii: E2869.
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